7月12日，获得中、美双突破性疗法认证的创新药Mobocertinib（TAK-788）上市许可申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并获准纳入优先审评审批程序，拟用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
Mobocertinib的美国NDA在今年4月也被FDA授予优先审评，或将实现中国与全球的同步批准。不过，针对EGFR exon20突变，Amivantamab已经率先一步，于5月21日获得FDA加速批准，用于治疗正在接受或接受过含铂化疗后进展的局部晚期或转移性Exon 20插入突变的成人NSCLC患者。
2004 年，表皮生长因子受体 (EGFR)突变被鉴定为非小细胞肺癌 (NSCLC)临床进展的驱动基因。在东亚地区，大约40%肺癌患者携带EGFR 突变，最常见的EGFR 突变是外显子19缺失(19Del，约占85%~90%)和外显子21突变 (L858R，约占40 %~45%），通常被称为“经典”EGFR 激活突变。EGFR外显子20插入（exon 20）突变在分子水平上是异质的，但可以表征为 3~21 bp（1~7个氨基酸）的框内插入或重复，聚集在EGFR蛋白的氨基酸位置762和774之间。文献数据显示[1]，EGFR外显子20插入突变在NSCLC EGFR突变患者中的比例为4%~10%，通常表现为EGFR-TKI抗性。Amivantamab是一款EGFR/MET特异性双抗药物，其发现历程本文不做涉及。在此，仅对小分子药物Mobocertinib的发现历程做简单概述。Mobocertinib的设计是借助各种体外和体内非临床试验的验证数据，基于结构导向设计和构效关系研究而发现。鉴于EGFRex20ins突变体的构象在ATP结合位点上与WT EGFR的构象非常相似，结合位点不存在氨基酸突变，直接解决选择性问题具有挑战性。因此，采取α-碳端螺旋（α C-helix）附近蛋白质之间的潜在结构细微差别，采取通过靶向奥希替尼未利用的结合位点来实现选择性。同时，采取与奥希替尼相同的共价结合，达到更持久的EGFR 激酶活性抑制以提高效力。外显子20中的氨基酸插入导致C螺旋转变为EGFR的活性构象，与ATP结合口袋距离较远（图 2A-D）。EGFRex20ins NPG 突变体中的奥希替尼对接模型（图 2B）揭示了一个未占据的口袋，可通过在嘧啶环上的取代来实现占位。Mobocertinib的异丙酯设计用于与该口袋内的守门残基形成相互作用。Amivantamab的加速批准基于一项多中心、开放的多队列临床Ⅰ期研究（CHRYSALIS，NCT02609776）。在CHRYSALIS研究中，经检测确认存在EGFR 外显子20插入突变的患者按体重接受静脉注射给药。主要终点是根据RECIST v1.1标准经盲态独立中心(BICR)评估的ORR，次要终点包括临床获益率、DoR、PFS和OS。CHRYSALIS研究设计（来源WCLC2020）mobocertinib的上市申请则是基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验（NCT02716116）数据。该研究包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列，今年ASCO披露了该试验中114例铂类预处理（PPP）队列和96例EXCLAIM扩增队列的更新结果。本次分析主要集中在EXCLAIM 队列（160mg QD）。Mobocertinib研究设计（来源：ASCO2021）从临床设计不难看出，由于属于不同类别的药物，给药方式存在不同。Amivantamab采用基于患者体重的静脉注射给药，Mobocertinib则是通过口服给药。纳入患者相似，都是针对铂类治疗进展的EGFR 外显子20插入突变NSCLC患者，疗效评估标准相同。根据FDA和WCLC2020会议资料显示，Amivantamab疗效人群包括81名此前接受过铂类化疗的NSCLC患者。中位年龄为62岁，59%为女性；49%为亚洲人，46%曾接受过免疫治疗，先前治疗的中位数为2（范围：1-7）。在基线时，ECOG评分为1的患者占比67%，53%没有吸烟史；所有患者都有转移性疾病，22%曾接受过脑转移治疗。CHRYSALIS研究患者基线数据（来源：WCLC 2020）EXCLAIM 队列中，患者中位年龄小于CHRYSALIS研究。女性、亚洲人的占比高于CHRYSALIS研究；此外，ECOG评分为1的患者、无吸烟史、脑转移患者比例也高于CHRYSALIS研究。Mobocertinib研究患者基线（来源：ASCO2021）最终的有效性数据显示，接受Amivantamab治疗的患者，ORR达到40%，其中，CR率为3.7%、PR率为36%。临床获益率为74%，中位DoR为11.1月，持续缓解超过6个月的患者比例为63%。CHRYSALIS有效性数据（来源WCLC2020）Mobocertinib的疗效数据显示（EXCLAIM 队列），确认的ORR为25%，全部为PR。中位DoR尚未达到，确认的DCR为76%（DCR定义为CR、PR或开始使用研究药物后疾病稳定的最佳反应至少持续6周）。Mobocertinib有效性数据（来源：ASCO2021）安全性方面，Amivantamab治疗最常见不良反应（≥20%）包括皮疹、输液相关反应、甲沟炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、水肿、咳嗽、疲劳、口腔炎、便秘、呕吐和瘙痒。最常见的3-4 级检测异常指标（≥2%）包括淋巴细胞降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、葡萄糖增加、γ-谷氨酰转移酶增加、钠钾降低和碱性磷酸酶增加。Amivantamab安全性数据（来源：FDA说明书）Mobocertinib治疗相关的最常见不良事件（≥20%）则包括腹泻、皮疹、甲沟炎、食欲下降、皮肤干燥、恶心、肌酐升高、口腔炎、呕吐、痤疮样皮炎、瘙痒、淀粉酶升高。Mobocertinib安全性数据（来源：ASCO2021）其中，常见的≥3级严重不良事件（≥2%）为腹泻、恶心、肌酐升高和口腔炎。Mobocertinib安全性数据（来源：ASCO2021）与Amivantamab相比（35%），接受Mobocertinib治疗的患者发生≥3级不良事件的比例更高。66%的患者发生≥3级不良事件，与治疗相关的≥3级不良事件比例为42%，严重AE发生比例为44%。1名患者因Mobocertinib治疗相关的心力衰竭死亡。在2021年第5版NCCN指南（NSCLC）中，新增Amivantamab二线治疗EGFR外显子插入突变患者。目前，Mobocertinib尚未纳入NCCN指南推荐。
参考资料：1. Vyse and Huang. Targeting EGFR exon 20insertion mutations in NSCLC. Signal Transduction and Targeted Therapy (2019)4:52. Gonzalvez et al. Cancer Discov2021;11:1–163. Amivantamab资料来源：FDA网站；WCLC2020（Sabari JK et al. Phase 1 CHRYSALIS Study in Exon20ins NSCLC #3031）4. Mobocertinib资料来源：ASCO2021: #9014 ；WCLC2020（Caicun Zhou：Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results FromEXCLAIM and Platinum-Pretreated Patient Populations）